Injectieoplossingen worden veel gebruikt in de therapeutische praktijk. Voor hun bereiding worden verschillende doseringsvormen gebruikt - oplossingen, suspensies, emulsies, poeders, tabletten, poreuze massa's, opgelost onmiddellijk vóór parenterale toediening. De productie van dergelijke geneesmiddelen wordt uitgevoerd rekening houdend met de vereisten van steriliteit, niet-pyrogeniteit, de afwezigheid van mechanische onzuiverheden en fysiologie.
Technologisch schema
De technologie van industriële productie van injectieoplossingen en daarop gebaseerde medicijnen omvat verschillende fasen:
- Voorbewerkingen: voorbereiding van ampullen, voorbereiding van containers, injectieflacons, sluitingsmateriaal, oplosmiddelen, voorbereiding van lokalen, filters en personeel.
- Directe productie van oplossingen: verdunning van medicinale stoffen, stabilisatoren, conserveermiddelen en andere hulpstoffen; de oplossing filteren.
- Ampuling - ampullen, flacons vullen, verzegelen of kurken.
- Sterilisatie.
- Lektest.
- Kwaliteitscontrole.
- Schrijven, labelen.
- Verpakking en etikettering van containers.
Vereisten
De belangrijkste vereisten voor injectie-oplossingen zijn als volgt:
- steriliteit (geen microbiologische onzuiverheden niet gespecificeerd in de specificaties);
- niet-toxisch;
- zuiverheid ten opzichte van mechanische onzuiverheden;
- niet-pyrogeen (uitsluiting van afvalproducten van micro-organismen of pyrogenen);
- fysiologisch.
De fysiologie van oplossingen wordt opgevat als een combinatie van verschillende parameters die ze mogelijk maken voor gebruik door mensen:
- isotoniciteit (osmotische druk);
- isohydriciteit (geh alte aan bepaalde ionen en sporenelementen);
- isoviscositeit;
- isoioniciteit (constante waterstofionenconcentratie, pH~7, 36).
Dergelijke oplossingen kunnen de normale werking van cellen, weefsels en organen ondersteunen en veroorzaken geen pathologische veranderingen in het menselijk lichaam.
Aseptische omstandigheden
De bereiding van injectieoplossingen wordt uitgevoerd met een hoge mate van zuiverheid van de omgeving. Vereisten voor aseptische omstandigheden worden gereguleerd door de internationale GMP-standaard. De classificatie van de netheid van industriële gebouwen volgens dit regelgevende document wordt uitgevoerd in twee staten: met en zonder werkend personeel. Klasse A kamers zijn de schoonste.
Inhoudmicrobiologische componenten in dergelijke kamers mogen niet groter zijn dan één op de vier parameters (meeteenheden worden tussen haakjes aangegeven):
- in de lucht (kolonievormende eenheden per m³3);
- depositie op een wafer Ø90 mm (CFU voor 4 uur metingen);
- op contactplaten Ø55 mm (KVE per 1 plaat);
- op vijf gehandschoende vingers (CFU).
In de gebouwen van groep A worden de volgende soorten werkzaamheden bij de vervaardiging van injectieoplossingen uitgevoerd:
- ontladen van steriele ampullen (flacons) en afsluitmaterialen;
- morsoplossingen;
- het product aansluiten;
- montage van filters voor sterilisatie;
- controlebemonstering.
Stabiliteit
Onder de stabilisatie van injectie-oplossingen wordt verstaan hun eigenschap om de samenstelling en concentratie van actieve componenten onveranderd te houden gedurende de tijd gespecificeerd door de standaard houdbaarheid. Het hangt vooral af van de kwaliteit van oplosmiddelen en uitgangsverbindingen. Geneesmiddelen die deel uitmaken van de oplossingen moeten de kwalificatie HCh - "chemisch zuiver", ChDA - "zuiver voor analyse" of GDI - "geschikt voor injectie" hebben. Deze indicator wordt aangegeven op de verpakking met het medicijn en in de bijbehorende documentatie.
Stabilisatie van injectieoplossingen in farmaceutische productietechnologie kan op verschillende manieren worden verbeterd:
- Fysische methoden: verzadiging van injectiewater met kooldioxide, vullen in ampullen ininerte gasatmosfeer.
- Verbetering van de zuiverheid van startcomponenten: kokend injectiewater en de snelle afkoeling ervan, herkristallisatie, behandeling met adsorbentia.
- Introductie van aanvaardbare antimicrobiële conserveermiddelen en stabilisatoren.
- Het gebruik van modernere technologieën - sublimatie, vacuümdrogen, bevroren niet-waterige oplossingen en andere.
In sterk alkalische en zure omgevingen kan het sterilisatieproces chemische veranderingen versterken. Daarom is het gebruik van speciale stabilisatoren voor dergelijke medicijnen een onvermijdelijke maatregel.
De volgende hoofdtypen stabilisatoren voor injectieoplossingen worden gebruikt in farmaceutische producten:
- zoutzuuroplossing;
- natriumhydroxide en bicarbonaat;
- antioxidanten (voor medicijnen die gemakkelijk oxideren, zoals ascorbinezuur);
- speciale stabilisatoren (glucoseoplossing en andere).
Zorgen voor steriliteit en pyrogeniciteit
De belangrijkste bronnen van besmetting van medicijnen met microbiële componenten zijn gebouwen, apparatuur, deeltjes in de lucht, personeel, medische gebruiksvoorwerpen en materialen, basis- en hulpstoffen, oplosmiddelen. De vereisten voor injecteerbare oplossingen met betrekking tot steriliteit (de afwezigheid van levensvatbare micro-organismen en hun sporen daarin) worden verschaft met behulp van de volgende technologische maatregelen:
- filteren;
- adsorptie op sorptiemiddelen;
- naleving van het temperatuurregime;
- blootstelling van de vereiste tijd tijdens sterilisatie;
- naleving van aseptische regels bij de productie;
- antimicrobiële middelen toevoegen.
Pyrogenen, wanneer ze het vaatbed binnendringen, kunnen bij een persoon koorts veroorzaken. Dit komt door de aanwezigheid van endotoxinen, die worden aangetroffen in de celwand van bacteriën, schimmels en virussen.
Sterilisatiemethoden
Sterilisatie van injectie-oplossingen wordt op verschillende manieren uitgevoerd en is afhankelijk van de chemische samenstelling en eigenschappen van het injectiegeneesmiddel:
- Thermisch (stoom, lucht). Vrijwel alle pathogene micro-organismen sterven door blootstelling aan natte stoom. De verwerking vindt plaats bij een overdruk en temperatuur van 120-132 °C. De belangrijkste methode voor het verwerken van injectie-oplossingen is autoclaveren in voorgesteriliseerde injectieflacons. Luchtsterilisatie wordt uitgevoerd met droge lucht verwarmd tot 200°C.
- Chemisch (oplossingen, gassen). Voor deze doeleinden worden meestal ethyleenoxide en zijn mengsel met koolstofdioxide, freon, methylbromide en andere verbindingen gebruikt; waterstofperoxide, perazijnzuur en permierenzuur.
- Filteren. Deze methode wordt gebruikt voor temperatuurgevoelige oplossingen en voor het reinigen van mechanische onzuiverheden. Een van de meest effectieve moderne sterilisatietechnologieën is ultrafiltratie door membraanfilters.
- De bestralingsmethode wordt uitgevoerd door de oplossing te bestralen. De bron is een radio-isotoopelement of een elektronenbundel.
Antioxidanten
Oxidatie en verandering in de eigenschappen van injectieoplossingen vindt plaats onder invloed van zuurstof in de lucht van de ampul of injectieflacon, licht, temperatuur, zuurgraad van het medium en andere factoren. Om dit te voorkomen worden de volgende werkzaamheden uitgevoerd:
- inleiding tot antioxidanten;
- gebruik van complexonen - organische stoffen die metaalionen binden tot stabiele in water oplosbare complexen;
- het creëren van een optimale zuurgraad van het medium;
- verlaging van de zuurstofconcentratie in de ampul;
- gebruik van lichtdichte verpakking.
De belangrijkste vereisten voor injecteerbare oplossingen met antioxidanten zijn als volgt:
- onschadelijkheid van de stoffen die worden gebruikt om oxidatie te stabiliseren;
- mogelijkheid van toepassing in de minimale concentratie;
- veiligheid van stofwisselingsproducten;
- goede oplosbaarheid.
Alle soorten antioxidanten zijn onderverdeeld in twee grote groepen:
- direct - reductiemiddelen, waarvan de oxiderende kracht veel hoger is dan die van de medicinale stoffen waarvoor ze worden gebruikt;
- indirecte (anti-katalysatoren), bindende onzuiverheden in de vorm van metaalkationen die oxidatieve processen stimuleren.
De eerste groep omvat stoffen met het volgende werkingsmechanisme:
- het stoppen van de vorming van radicalen (aromatische aminen, fenolen, naftolen);
- destructieve hydroperoxiden (verbindingen met S-, P-, N-atomen);
- onderbreking van de oxidatieketen in het stadium van vorming van alkylradicalen (moleculair jodium, chinonen, nitroverbindingen).
De meest gebruikte antioxidanten zijn stoffen zoals: fenolderivaten, natriumsulfiet en metabisulfiet, aromatische aminen, rongalit, trilon B, tocoferolen, analgin, aminozuren, unitiol, polybasische carbonzuren en hydroxyzuren (citroen-, salicylzuur, wijnsteenzuur), thioureum, cysteïne en andere verbindingen.
Conserveringsmiddelen
Conserveermiddelen zijn hulpstoffen die dienen om de microbiologische stabiliteit van injectieoplossingen te vormen. Micro-organismen en hun stofwisselingsproducten die de injectie binnenkomen, veroorzaken oxidatie, hydrolyse en andere reacties die de werkzame stoffen aantasten. De keuze van het conserveermiddel hangt voornamelijk af van de chemische eigenschappen van de componenten van het medicijn, de pH van het medium en de wijze van toediening van het medicijn. Ze worden geïntroduceerd in de samenstelling van medische hulpmiddelen voor zowel multi-dosis als single-dosis. Het gebruik van conserveermiddelen is geen vervanging voor aseptische vereisten.
Er is de volgende indeling van stoffen van deze groep (de toegestane concentratie staat tussen haakjes):
- Op type actie: bacteriostatisch - fenylethylalcohol (0,5%), merthiolaat, methylparahydroxybenzoaat, benzoëzuur, sorbinezuren en andere; bactericide - fenolen, cresolen.
- Door chemische eigenschappen: anorganisch - water met zilverionen (1-10 mg/l); organometaal - merthiolaat (0,02%),fenylkwikacetaat (0,02%), fenylkwiknitraat (0,004%); organisch - essentiële oliën (anijs, laurier, lavendel en andere), alcoholen (fenylethyl, benzyl - 2%), hydroxybenzeen (0,5%), benzoëzuuresters (0,5%), organische zuren (benzoëzuur, sorbinezuur - 0, 2%).
De volgende basisvereisten zijn van toepassing op conserveermiddelen:
- afwezigheid van toxisch, sensibiliserend en irriterend effect in de toegepaste concentratie;
- breed antimicrobieel spectrum;
- goede oplosbaarheid;
- geen chemische interactie met andere componenten van de oplossing en verpakking;
- stabiliteit bij verschillende waarden van gemiddelde zuurgraad en temperatuur;
- geen effect op organoleptische eigenschappen (kleur, transparantie).
Conserveringsmiddelen zijn niet toegestaan in injectables zoals:
- intracavitair;
- intracardiaal;
- intraoculair;
- toegang hebben tot hersenvocht;
- formuleringen met een enkele dosering van meer dan 15 ml.
Water voor injecties
Water met een hoge mate van zuivering wordt gebruikt voor de bereiding van injectieoplossingen op waterbasis. Moderne apparaten voor de productie ervan omvatten verschillende verwerkingsstadia:
- voorreiniging;
- omgekeerde osmose;
- deïonisatie;
- filtratie (of ultrafiltratie en ultraviolette sterilisatie).
Klaar water voor injecteerbare doseringsvormen wordt na distillatie maximaal een dag bewaard ingesloten injectieflacons onder aseptische omstandigheden om het binnendringen van micro-organismen te voorkomen. Voor die medicijnen die niet voor sterilisatie zorgen, gebruik steriel water voor injectie, gegoten in plastic of glazen ampullen.
Niet-waterige oplosmiddelen
De volgende samenstellingen worden gebruikt als niet-waterige oplosmiddelen bij de vervaardiging van injectieoplossingen:
- Individuele vette oliën (perzik, abrikoos, amandel en andere). Ze worden verkregen door uitdroging en daaropvolgende koude persing van de zaden. Het zuurgetal van oliën mag niet meer dan 2,5 zijn, omdat een hogere waarde irritatie van zenuwvezels veroorzaakt.
- Gemengde oplosmiddelen. Ze omvatten mengsels van plantaardige oliën en co-oplosmiddelen (ethyloleaat, propyleenglycol, benzylbenzoaat, glycerolesters, benzylalcohol). Hun voordeel ten opzichte van de vorige groep is een groot oplossend vermogen. Dergelijke formuleringen worden gebruikt bij de productie van injecties met slecht oplosbare stoffen (hormonen, vitamines, antibiotica en andere).
Nadelen van olieachtige oplosmiddelen voor injecties zijn onder meer:
- verhoogde viscositeit;
- pijn op de injectieplaats;
- langdurige absorptie van de samenstelling;
- bijwerkingen - de ontwikkeling van lipogranuloma (een brandpunt van chronische ontsteking).
Soorten pakketten
Er worden verschillende soorten verpakkingen gebruikt voor oplossingen:
- ampullen (de grootte kan van 0,3 tot 500 ml zijn);
- flacons (voornamelijk voor antibacteriële en organotherapeutische geneesmiddelen, oplossingen met hoge viscositeit);
- buizen met twee stoppers;
- spuitbuizen met een naald;
- vaten en containers gemaakt van plastic.
Injecteerbare oplossingen in ampullen staan qua prevalentie op de tweede plaats na tabletten. Produceer 2 soorten ampullen - open en verzegeld. Deze laatste zijn van het grootste belang, aangezien de oplossing bij het verzegelen volledig geïsoleerd is van de omgeving, wat het mogelijk maakt om medicijnen te vervaardigen met een lange houdbaarheid.
Productie van ampullen
Meestal wordt ampulglas gebruikt voor het verpakken van injectie- en infusieoplossingen. Er zijn twee belangrijke vereisten voor de fysische en chemische eigenschappen:
- Transparantie voor gemakkelijke visuele controle van de inhoud (geen sediment, mechanische onzuiverheden, bederf).
- Chemische resistentie.
Kwartsglas heeft de beste prestatie met betrekking tot de laatste indicator, maar heeft een zeer hoog smeltpunt - 1.800 °C. Om de technologische kwaliteiten te verbeteren, worden de volgende verbindingen toegevoegd:
- natrium- en kaliumoxiden die de vuurvastheid verminderen;
- CaO en MgO voor verbeterde chemische weerstand;
- aluminiumoxide en booroxide voor een betere preventie van solderen en barsten.
Bij contact met water en injectieoplossingen wordt natriumsilicaat van het oppervlak van de glazen ampul weggespoeld, een film bestaande uit kiezelzuur wordt gevormd. bijzonder sterkalkalische verbindingen tasten glas aan. Voor medicinale formuleringen die het meest gevoelig zijn voor pH-veranderingen (bijv. alkaloïden), wordt alleen glas van klasse 1 gebruikt.
Moderne farmaceutische fabrieken produceren ampullen voor injectieoplossingen met behulp van de onderstaande technologie:
- kalibratie van glazen buizen (gesorteerd op diameter, lengte en kromming);
- wassen in een kamer met kokend water of in een ultrasoon bad;
- drogen met hete gefilterde lucht;
- buizen snijden, vormen op een glasvormmachine of halfautomatische machine;
- warmtebehandeling (gloeien in ovens) om restspanningen te elimineren;
- een set ampullen in cassettes, hun uitwendige en inwendige meervoudige wasbeurt (spuit, douche, ultrasoon).
Control
De kwaliteit van injectieoplossingen wordt gecontroleerd door verschillende parameters:
- transparantie;
- kleur;
- gebrek aan mechanische onzuiverheden (twee keer gecontroleerd - voor en na sterilisatie);
- authenticiteit (chemische analyse van de kwantitatieve samenstelling van de hoofd- en hulpstoffen);
- pH;
- endotoxine, steriliteit (controle van water voor injectie, tussen- en eindproducten);
- volume van het vullen van het vat;
- strakke verpakking.
Controleer op mechanische insluitsels die visueel zijn geproduceerd. Aangezien deze methode subjectief is, is de verificatiefout hoog en bedraagt deze ongeveer 30%. De afwezigheid van deeltjes wordt op zijn beurt gecontroleerd op een zwarte achtergrond.(glasstof, onoplosbare deeltjes, fijne vezels van filters) en op wit (kleur, donkere insluitsels, algehele integriteit).
Het belangrijkste type verontreiniging van injectieoplossingen is glasstof (tot 80% van het totaal). Het wordt gevormd in de volgende productiestadia:
- productie van ampullen;
- capillairen doorsnijden;
- warmtebehandeling.
Glasdeeltjes kleiner dan 1 micron dringen door de wanden van bloedvaten en vervolgens in bijna alle weefsels en organen. Naast glas kunnen injectieoplossingen insluitsels bevatten van metaal, rubber, plastic, wat te wijten is aan het binnendringen van de oppervlakken van apparatuur, containers, van onderhoudspersoneel.
In de voorbereidende fase worden ampullen en injectieflacons afgewezen als ze niet voldoen aan de fabricage-eisen. Controle van injectieoplossingen wordt uitgevoerd in elke fase van het technologische proces. De dichtheid, kwaliteit van afdichting en dop van containers worden op verschillende manieren gecontroleerd:
- stofzuigen;
- indicatoroplossingen (voor injectie op basis van water);
- zeepoplossing (injectie op oliebasis);
- door de gloed van gas in het injectievat als gevolg van ionisatie onder invloed van een elektrisch veld.
