Bij een aantal hemolytische ziekten vormen pathologieën die een abnormale aanleg van bloed om bloedstolsels te vormen een speciale groep. Het verhoogde stollingsvermogen kan verworven zijn of genetisch van aard zijn. Volgens statistieken zijn de meest voorkomende oorzaken van erfelijke trombofilie mutaties in de F2- en F5-genen, waarvan er één de "Leiden factor" wordt genoemd.
Verhoogde congenitale coagulopathie wordt altijd geassocieerd met afwijkingen in de hoeveelheid of structuur van eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling. In het geval van de Leiden-mutatie is dit te wijten aan een verandering in de aminozuursamenstelling van protrombine, dat wordt gecodeerd door de stollingsfactor F5.
Leiden mutatie - wat is het?
In de geneeskunde worden sommige ziekten genoemd naar de oorzaak van hun optreden. In dit geval geeft de aard van de naam van de pathologie aan dat de Leidse mutatie een overtreding is die gepaard gaat met een abnormale verandering inonderdeel van het menselijke genotype. Fenotypisch manifesteert het zich in de synthese van een abnormale vorm van een van de stollingsfactoren, wat leidt tot een verschuiving in homeostase naar verhoogde bloedstolling.
De Leiden-mutatie is dus een erfelijke ziekte, die tot uiting komt in een aanleg voor de vorming van abnormale stolsels die bloedvaten verstoppen, en is te wijten aan een verandering in het gen dat codeert voor de FV-factor. De symptomatische manifestatie van dit defect is slechts kenmerkend voor een klein aantal dragers van de pathologie, maar het risico op trombose is in totaal verhoogd.
De frequentie van voorkomen van de F5 (Leiden) genmutatie is hetzelfde voor zowel mannen als vrouwen. Deze erfelijke afwijking is in 20-60% van de gevallen de oorzaak van trombose. Van de gehele Europese bevolking heeft 5% van de mensen de Leidse mutatie.
Algemene kenmerken van de mutatie
De Leiden-mutatie manifesteert zich in het polymorfisme van het F5-gen, dat tot uiting komt in de vervanging van een van de nucleotiden door een andere. In dit geval wordt adenine vervangen door guanine op positie G1691A van de matrijssequentie. Hierdoor wordt aan het einde van transcriptie en translatie een eiwit gesynthetiseerd waarvan de primaire structuur één aminozuur afwijkt van de originele (juiste) versie (arginine wordt vervangen door glutamine). Het lijkt een klein verschil, maar juist dit veroorzaakt een ontregeling van de bloedstolling.
Om de relatie tussen aminozuurconversie in het F5-eiwit en hypercoagulabiliteit te begrijpen, is het noodzakelijk om te begrijpen hoe een stolsel wordt gevormd. Het belangrijkste punt in dit proces is de omzetting van fibrinogeen in fibrine, waaraan een hele reeks reacties voorafgaat.
Hoe ontstaat een stolsel?
De vorming van een trombus is gebaseerd op de polymerisatie van fibrinogeen, wat leidt tot de vorming van een vertakt driedimensionaal netwerk van eiwitfilamenten waarin bloedcellen vast komen te zitten. Als gevolg hiervan wordt een stolsel gevormd dat het vat verstopt. Fibrinogeenmoleculen beginnen echter pas met elkaar te verbinden na proteolytische activering, die wordt uitgevoerd door het trombine-eiwit. Het is dit eiwit dat als hefboom fungeert in het bloedstollingscircuit. Trombine is echter normaal gesproken in het bloed aanwezig in de vorm van zijn voorloper, protrombine, waarvoor een hele reeks opeenvolgende reacties nodig is om te activeren.
De eiwitten die bij deze cascade betrokken zijn, worden stollingsfactoren genoemd. Ze hebben Romeinse aanduidingen volgens de volgorde van hun ontdekking. De meeste factoren zijn eiwitten. De activatoren voor elke volgende schakel in de ketting van reacties zijn de vorige.
De lancering van de coagulatiecascade begint met het binnendringen van weefselfactor in het vat. Langs de keten worden vervolgens verschillende eiwitten geactiveerd, wat uiteindelijk leidt tot de omzetting van protrombine in trombine. Elke fase van de cascade kan worden onderbroken als gevolg van de werking van de overeenkomstige remmer.
Factor V
Factor V is een bolvormig plasma-eiwit dat in de lever wordt gevormd en betrokken is bij het stollingsproces. Dit eiwit is andersgenaamd proaccelerin.
Vóór activatie van trombine heeft het FV-eiwit een enkelstrengs structuur. Na proteolytische splitsing met de verwijdering van het D-domein, verwerft het molecuul de conformatie van twee subeenheden die verbonden zijn door zwakke niet-covalente bindingen. Deze vorm van proaccelerine wordt FVa genoemd.
Geactiveerd FV-eiwit werkt als een co-enzym voor stollingsfactor Xa, dat protrombine omzet in trombine. Proaccelerin dient als katalysator voor deze reactie en versnelt deze 350.000 keer. Dus zonder factor V zou de laatste fase van de stollingscascade erg lang duren.
Mechanisme van de pathologische werking van mutaties
Het normale FV-eiwit wordt geïnactiveerd door eiwit C, dat in het spel komt wanneer het nodig is om de stolling te stoppen. Factor C bindt aan een specifieke FVa-plaats en zet deze om in de FV-vorm, waardoor de katalyse van trombinevorming wordt gestopt. In aanwezigheid van de Leiden-mutatie wordt een eiwit gesynthetiseerd dat niet gevoelig is voor de werking van eiwit C (APC), aangezien de aminozuursubstitutie precies op de plaats van interactie met de remmer plaatsvindt. Als gevolg hiervan kan factor Va niet worden gedeactiveerd, waardoor de effectiviteit van de negatieve regulatie die nodig is om de vorming van een bloedstolsel te stoppen en deze vervolgens vloeibaar te maken aanzienlijk wordt verminderd.
We kunnen dus concluderen dat de Leiden-mutatie een pathologie is die zich manifesteert door resistentie tegen antistollingsactiviteit en dus het risico op trombose verhoogt. Dit fenomeen heet proteïne-C-weerstand.
Eigenschappen van het gemuteerde eiwit
Naast resistentie tegen proteïne C, geeft het polymorfisme van het F5-gen het op basis daarvan gesynthetiseerde eiwit nog twee eigenschappen:
- vermogen om de activering van protrombine te verbeteren;
- verhoging van de cofactoractiviteit in relatie tot de inactivatie van het FVIIIa-eiwit, dat betrokken is bij de remming van coagulatie.
De gemuteerde factor V werkt dus tegelijkertijd in twee richtingen. Aan de ene kant start het het proces van bloedstolling en aan de andere kant voorkomt het dat regulerende eiwitten het stoppen. Maar het zijn juist de onderdrukkingsmechanismen (onderdrukking) die het lichaam beschermen tegen pathologische manifestaties van veel fysiologische reacties (bijvoorbeeld ontstekingsreacties).
We kunnen dus stellen dat de Leiden-mutatie een erfelijk fenomeen is dat de neerwaartse regulatie van de bloedstolling verstoort, waardoor het risico op abnormale bloedstolsels die schadelijk zijn voor de normale werking van het lichaam toeneemt. Bij een dergelijke pathologie is altijd een van de stollingsfactoren actief.
Desalniettemin komt elke seconde en wijdverbreide vorming van bloedstolsels bij dergelijke mensen nog steeds niet voor, aangezien veel eiwitten betrokken zijn bij de bloedstolling, onderling verbonden en met regelsystemen. Daarom leidt verstoring van het werk van één factor niet tot een radicaal falen van het gehele mechanisme van stollingsremming. In ieder geval is de V-factor geen belangrijke bedieningshendel van het stollingssysteem.
Als gevolg hiervan, om te beweren dat de Leidse mutatie een genetische aandoening is die onvermijdelijk leidt tot trombofilie,ten onrechte, omdat het eiwit niet direct, maar indirect werkt door een schending van het negatieve controlemechanisme. Naast het uitschakelen van factor V in het lichaam, zijn er andere manieren om het stollingsproces te stoppen. Daarom verergert de Leiden-mutatie alleen de deactivering van het stollingssysteem en vernietigt het niet volledig.
Bovendien manifesteert pathologie zich alleen wanneer de vorming van een bloedstolsel al door welke oorzaak dan ook is begonnen. Tot het begin van de stollingscascade veroorzaakt de aanwezigheid van het gemuteerde eiwit geen veranderingen in het lichaam.
Pathogenese en symptomen
In de meeste gevallen vertoont de Leidse mutatie geen symptomatische manifestaties. De koerier kan in vrede leven, zelfs niet vermoedend dat het bestaat. Maar soms leidt de aanwezigheid van een mutatie tot de periodieke vorming van bloedstolsels. In dit geval zijn de symptomen afhankelijk van de locatie van de bloedstolsels.
Het risico op het ontwikkelen van trombose hangt af van het aantal gemuteerde F5-genen. De aanwezigheid van één kopie verhoogt de kans op abnormale stolselvorming met 8 keer in vergelijking met de eigenaar van het normale genotype op deze locus. In dit geval wordt de Leiden-mutatie als heterozygoot beschouwd. Als er een homozygoot in het genotype is (twee kopieën van het gemuteerde gen), neemt het risico op trombofilie tot 80 keer toe.
De symptomatische manifestatie van de Leiden-mutatie wordt meestal veroorzaakt door andere factoren van trombose, waaronder:
- afname in oplage;
- ernstige pathologieën van het cardiovasculaire systeem;
- sedentaire levensstijl;
- hormoonvervangende therapie nemen(HRT);
- operaties;
- zwangerschap.
Abnormale stolling komt voor bij 10% van de mutatiedragers. De meest voorkomende pathologie manifesteert zich in DVT (diepe veneuze trombose).
Diepe veneuze trombose
Diepe veneuze trombose is meestal gelokaliseerd in de onderste ledematen, maar kan zich ook ontwikkelen in de hersenen, ogen, nieren en lever. Het optreden van bloedstolsels in de benen kan gepaard gaan met:
- zwelling;
- pijn;
- temperatuurverhoging;
- roodheid.
Soms is DVT niet symptomatisch.
Oppervlakkige veneuze trombose
Trombose van oppervlakkige aderen met Leiden-mutatie komt veel minder vaak voor dan diepe aderen. Het gaat meestal gepaard met roodheid, koorts en gevoeligheid op de plaats van het stolsel.
Klontervorming in de longen
De vorming van een bloedstolsel in de longen (anders longembolie) is een van de gevaarlijke manifestaties van de Leiden-mutatie, vergezeld van symptomen zoals:
- plotselinge kortademigheid;
- pijn op de borst bij het inademen;
- bloederig sputum bij hoesten;
- tachycardie.
Deze pathologie is een complicatie van DVT en treedt op wanneer een bloedstolsel loskomt van de veneuze wand en door de rechterkant van het hart naar de longen reist, waardoor de bloedstroom wordt geblokkeerd.
Gevaar voor mutatie tijdens zwangerschap
Tijdens de zwangerschap, de Leidse mutatiegepaard gaat met een klein risico op een miskraam of vroeggeboorte. De frequentie van dergelijke verschijnselen bij vrouwen met polymorfisme van het F5-gen is 2-3 keer hoger. Zwangerschap verhoogt ook het risico op trombose bij dragers van de mutatie.
Sommige onderzoeken tonen aan dat de aanwezigheid van factor Leiden de kans op het ontwikkelen van de volgende reeks complicaties vergroot:
- pre-eclampsie (hoge bloeddruk);
- trage foetale groei;
- voortijdige scheiding van de placenta van de baarmoederwand.
Ondanks deze risico's hebben de meeste vrouwen met deze mutatie een normale zwangerschap. De Leidse factor heeft zelfs een duidelijk voordeel bij het verkleinen van de kans op een grote postpartumbloeding. Alle vrouwen met de Leidse mutatie wordt echter aangeraden om tijdens de zwangerschap onder strikt medisch toezicht te staan.
Behandeling van ziekte
Behandeling van de Leiden-mutatie wordt alleen uitgevoerd in aanwezigheid van trombofilie en is symptomatisch. Het is onmogelijk om de oorzaak van de ziekte uit te sluiten, aangezien de geneeskunde geen methoden heeft waarmee je het genoom kunt veranderen.
Pathologische manifestaties van de Leiden-mutatie worden geëlimineerd door het nemen van anticoagulantia. Bij terugkerende trombose worden deze medicijnen regelmatig voorgeschreven.
