Heme is een porfyrine, in het midden van het molecuul bevinden zich ijzerionen Fe2+, die in de structuur zijn opgenomen door twee covalente en twee coördinatiebindingen. Porfyrinen zijn een systeem van vier gefuseerde pyrrolen met methyleenverbindingen (-CH=).
Het heemmolecuul heeft een platte structuur. Het oxidatieproces zet heem om in hematine, aangeduid als Fe3+.
Edelstenen gebruiken
Heme is een prostaatgroep van niet alleen hemoglobine en zijn derivaten, maar ook myoglobine, catalase, peroxidase, cytochromen, het tryptofaanpyrylase-enzym, dat de oxidatie van tropofaan tot formylkynurenine katalyseert. Er zijn drie leiders in gemma-inhoud:
- erytrocyten, bestaande uit hemoglobine;
- spiercellen die myoglobine bevatten;
- levercellen met cytochroom P450.
Afhankelijk van de functie van cellen, verandert het type eiwit, evenals porfyrine in het heem. Hemoglobine-heem bevat protoporfyrine IX en cytochroomoxidase bevat formylporfyrine.
Hoe wordt heem gevormd?
Eiwitproductie vindt plaats in alle weefsels van het lichaam, maar de meest productieve heemsynthese vindt plaats in twee organen:
- beenmerg produceert een niet-eiwitbestanddeel voor de aanmaak van hemoglobine;
- hepatocyten produceren grondstoffen voor cytochroom P450.
In de mitochondriale matrix is het van pyridoxaal afhankelijke enzym aminolevulinaatsynthase een katalysator voor de vorming van 5-aminolevulinezuur (5-ALA). In dit stadium zijn glycine en sucinyl-CoA, een product van de Krebs-cyclus, betrokken bij de synthese van heem. Heme remt deze reactie. IJzer daarentegen activeert de reactie in reticulocyten met behulp van een bindend eiwit. Bij een gebrek aan pyridoxaalfosfaat neemt de activiteit van aminolevulinaatsynthase af. Corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, barbituraten en sulfonamiden zijn stimulantia van aminolevulinaatsynthase. De reacties worden veroorzaakt door een toename van de consumptie van heem door cytochroom P450 voor de productie van deze stof door de lever.
5-aminolevulinezuur, of porfobilinogeensynthase, komt het cytoplasma binnen vanuit mitochondriën. Dit cytoplasmatische enzym bevat naast het porfobilinogeenmolecuul nog twee moleculen 5-aminolevulinezuur. Tijdens heemsynthese wordt de reactie geremd door heem- en loodionen. Dat is de reden waarom een verhoogd niveau van 5-aminolevulinezuur in de urine en het bloed loodvergiftiging betekent.
Deaminering van vier moleculen porfybilinogeen van porfobilinogeendeaminase tot hydroxymethylbilaan vindt plaats in het cytoplasma. Verder kan het molecuul veranderen in upoporfyrinogeen I en decarboxyleren in coproporfyrinogeen I. Uroporfyrinogeen III wordt verkregen in het proces van dehydratatie van hydroxymethylbilaan met behulp van het cosynthase-enzym van ditmoleculen.
Decarboxylering van uroporfyrinogeen tot coproporfyrinogeen III gaat verder in het cytoplasma voor verdere terugkeer naar de mitochondriën van cellen. Tegelijkertijd decarboxyleert coproporfyrinogeen III-oxidase moleculen van protoporfyrinogeen IV (+ O2, -2CO2) door verdere oxidatie (-6H+) tot protoporfyrine V met behulp van protoporfyrine-oxidase. De opname van Fe2+ in het laatste stadium van het ferrochelatase-enzym in het protoporfyrine V-molecuul voltooit de heemsynthese. IJzer komt van ferritine.
Kenmerken van hemoglobinesynthese
De productie van hemoglobine is de productie van heem en globine:
- heme verwijst naar een prothetische groep die de omkeerbare binding van zuurstof aan hemoglobine bemiddelt;
- globine is een eiwit dat het heemmolecuul omringt en beschermt.
Bij heemsynthese voegt het enzym ferrochelatase ijzer toe aan de ring van de protoporfyrine IX-structuur om heem te produceren, waarvan lage niveaus geassocieerd zijn met bloedarmoede. IJzertekort, de meest voorkomende oorzaak van bloedarmoede, vermindert de heemproductie en verlaagt opnieuw het hemoglobinegeh alte in het bloed.
Een aantal medicijnen en toxines blokkeren de heemsynthese direct, waardoor enzymen niet kunnen deelnemen aan de biosynthese ervan. Geneesmiddelremming van de synthese komt vaak voor bij kinderen.
Globin-formatie
Twee verschillende globineketens (elk met zijn eigen heemmolecuul) vormen samen hemoglobine. In de allereerste week van embryogenese combineert de alfa-keten met de gamma-keten. Na de geboorte van het kind, de fusiegebeurt met de bètaketen. Het is de combinatie van twee alfaketens en twee andere die het volledige hemoglobinemolecuul vormen.
De combinatie van alfa- en gammaketens vormt foetale hemoglobine. De combinatie van twee alfa- en twee bètaketens geeft "volwassen" hemoglobine, dat gedurende 18-24 weken vanaf de geboorte in het bloed aanwezig is.
De verbinding van twee ketens vormt een dimeer - een structuur die zuurstof niet efficiënt transporteert. De twee dimeren vormen een tetrameer, de functionele vorm van hemoglobine. Een complex van biofysische kenmerken regelt de opname van zuurstof door de longen en de afgifte ervan in de weefsels.
Genetische mechanismen
Genen die coderen voor alfaglobineketens bevinden zich op chromosoom 16, en niet alfaketens - op chromosoom 11. Dienovereenkomstig worden ze "alfaglobinelocus" en "bètaglobinelocus" genoemd. De expressies van de twee groepen genen zijn nauw gebalanceerd voor een normale erytrocytfunctie. Onbalans leidt tot de ontwikkeling van thalassemie.
Elk chromosoom 16 heeft twee alfaglobinegenen die identiek zijn. Omdat elke cel twee chromosomen heeft, zijn er normaal gesproken vier van deze genen aanwezig. Elk produceert een kwart van de globine-alfaketens die nodig zijn voor de synthese van hemoglobine.
Genen van de bètaglobinelocus van de locus zijn opeenvolgend gelokaliseerd, beginnend op de plaats die actief is tijdens de embryonale ontwikkeling. De volgorde is als volgt: epsilon gamma, delta en beta. Er zijn twee exemplaren van het gamma-genelk chromosoom 11, en de rest is aanwezig in enkele exemplaren. Elke cel heeft twee bètaglobinegenen, die een hoeveelheid eiwit tot expressie brengen die exact overeenkomt met elk van de vier alfaglobinegenen.
Hemoglobinetransformaties
Het mechanisme van balanceren op genetisch niveau is nog steeds niet bekend bij de geneeskunde. Een aanzienlijke hoeveelheid foetaal hemoglobine wordt gedurende 7 - 8 maanden na de geboorte in het lichaam van het kind opgeslagen. De meeste mensen hebben alleen sporen van foetale hemoglobine na de kindertijd.
De combinatie van twee alfa- en bèta-genen produceert normaal volwassen hemoglobine A. Het delta-gen, gelegen tussen gamma en bèta op chromosoom 11, produceert een kleine hoeveelheid deltaglobine bij kinderen en volwassenen - hemoglobine A2, wat minder is dan 3% eekhoorn.
ALK-verhouding
De snelheid van heemvorming wordt beïnvloed door de vorming van aminolevulinezuur of ALA. De synthase die dit proces start, wordt op twee manieren gereguleerd:
- allosterisch met behulp van effector-enzymen die tijdens de reactie zelf worden geproduceerd;
- op het genetische niveau van enzymproductie.
De synthese van heem en hemoglobine remt de productie van aminolivulinaatsynthase en vormt een negatieve feedback. Steroïde hormonen, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, antibiotica sulfonamiden stimuleren de productie van synthase. Tegen de achtergrond van het innemen van medicijnen neemt de opname van heem in het cytochroom P450-systeem, dat belangrijk is voor de aanmaak van deze verbindingen door de lever, toe.
Heme-productiefactoren
Aanregulering van heemsynthese door het niveau van ALA-synthase wordt weerspiegeld door andere factoren. Glucose vertraagt het proces van ALA-synthase-activiteit. De hoeveelheid ijzer in de cel beïnvloedt de synthese op translatieniveau.
MRNA heeft een haarspeldlus op de startplaats van de vertaling - een ijzergevoelig element. Een afname van het niveau van ijzersynthese stopt, op een hoog niveau interageert het eiwit met een complex van ijzer, cysteïne en anorganische zwavel, waardoor een evenwicht wordt bereikt tussen de productie van heem en ALA.
Synthesestoornissen
Overtreding in het proces van heemsynthese van biochemie wordt uitgedrukt in een tekort aan een van de enzymen. Het resultaat is de ontwikkeling van porfyrie. De erfelijke vorm van de ziekte is geassocieerd met genetische aandoeningen, terwijl de verworven vorm zich ontwikkelt onder invloed van giftige medicijnen en zouten van zware metalen.
Enzymtekorten komen tot uiting in de lever of erytrocyten, wat de definitie van de groep van porfyrie beïnvloedt - lever of erytropoëtisch. De ziekte kan in acute of chronische vormen voorkomen.
Verstoringen in de heemsynthese worden geassocieerd met de accumulatie van tussenproducten - porfyrinogenen, die worden geoxideerd. De plaats van accumulatie hangt af van lokalisatie - in erytrocyten of hepatocyten. Het niveau van accumulatie van producten wordt gebruikt om porfyrie te diagnosticeren.
Giftige porfyrinogenen kunnen veroorzaken:
- neuropsychiatrische stoornissen;
- huidletsels door lichtgevoeligheid;
- verstoring van het reticulo-endotheliale systeem van de lever.
Urine wordt paars met overtollige porfyrinesschaduw. Een overmaat aan aminolevulinaatsynthase onder invloed van medicijnen of de productie van steroïdhormonen tijdens de adolescentie kan een verergering van de ziekte veroorzaken.
Porfyrie soorten
Acute intermitterende porfyrie wordt geassocieerd met een defect in het gen dat codeert voor deaminase en leidt tot de accumulatie van 5-ALA en porfobilinogeen. Symptomen zijn donkere urine, parese van de ademhalingsspieren, hartfalen. De patiënt klaagt over buikpijn, constipatie, braken. De ziekte kan worden veroorzaakt door het nemen van pijnstillers en antibiotica.
Congenitale erytropoëtische porfyrie wordt geassocieerd met lage uroporfyrinogeen-III-cosynthase-activiteit en hoge niveaus van uroporfyrinogeen-I-synthase. Symptomen zijn lichtgevoeligheid, die zich manifesteert door scheuren in de huid, blauwe plekken.
Erfelijke coproporfyrie wordt geassocieerd met een gebrek aan coproporfyrinogeenoxidase, dat betrokken is bij de omzetting van coproporfyrinogeen III. Hierdoor wordt het enzym in het licht geoxideerd tot coproporfyrine. Patiënten lijden aan hartfalen en lichtgevoeligheid.
Mozaïekporfyrie is een aandoening waarbij de enzymatische omzetting van protoporfyrinogeen in heem gedeeltelijk wordt geblokkeerd. Tekenen zijn urinefluorescentie en gevoeligheid voor licht.
Tardor cutane porfyrie verschijnt met leverbeschadiging op de achtergrond van alcoholisme en overtollig ijzer. Hoge concentraties van type I en III uroporfyrines worden uitgescheiden in de urine, waardoor deze een roze kleur krijgt en fluorescentie veroorzaakt.
Erytropoëtische protoporfyrie wordt veroorzaakt door lageferrochelatase-enzymactiviteit in mitochondriën, een bron van ijzer voor heemsynthese. Symptomen zijn acute urticaria onder invloed van ultraviolette straling. Hoge niveaus van protoporfyrine IX verschijnen in erytrocyten, bloed en ontlasting. Onrijpe rode bloedcellen en huid fluoresceren vaak met rood licht.
