De studie van antitumorimmuniteit en de eliminatie van factoren die de verslechtering ervan veroorzaken, zijn belangrijke problemen in de moderne geneeskunde. Maligne neoplasmata nemen een van de leidende plaatsen in bij de doodsoorzaken en invaliditeit in de ontwikkelde landen. Normaal gesproken wordt de balans van het aantal delende en stervende cellen van nature gereguleerd. Als de celreproductie ongecontroleerd wordt, ontstaan kwaadaardige tumoren. Het mechanisme van controle van dit proces door het immuunsysteem hangt af van verschillende factoren die het proces van overmatige deling onderdrukken of stimuleren.
Algemene beschrijving
Onder immuniteit wordt algemeen begrepen als een reeks beschermende mechanismen van een levend organisme tegen de negatieve effecten van vreemde agentia. Meestal worden deze processen geassocieerd met infectieuze (bacteriële, virale, schimmel-, protozoaire) ziekten. Er zijn echter andere manieren van bescherming, waaronder antitumorimmuniteit.
In de activiteiten van elke levendehet lichaam heeft momenten waarop het snelle celdeling nodig heeft (trauma, ontsteking en andere). Met de ontwikkeling van een bepaalde immuunrespons, neemt het aantal cellen dat gevoelig is voor de effecten van een antigeen (een molecuul geassocieerd met een antilichaam) duizenden keren toe. In het normale verloop van het proces, na voltooiing van deze reactie, stopt de versnelde celdeling.
Want een kwaadaardige tumor wordt gekenmerkt door een schending van dit mechanisme. De voortplanting van cellen gaat constant door en heeft een zelfstandig karakter. Geleidelijk worden normale weefsels vervangen in het aangetaste orgaan en groeit de tumor in de omliggende gebieden. Bewegend langs de bloedbaan, blijven tumorcellen zich delen op andere locaties, wat leidt tot het verschijnen van metastasen. Dit defect in continue deling wordt geërfd door alle afstammelingen van tumorcellen. Hun membranen zijn zo gemodificeerd dat het menselijk lichaam objecten als vreemd waarneemt.
Aan de andere kant is er een manier in het lichaam die dit proces kan stoppen - antitumorimmuniteit. In de immunologie is het optreden van tumoren een bewijs dat er een schending van het natuurlijke afweermechanisme heeft plaatsgevonden.
Ontdekkingsgeschiedenis
Zelfs in de 18e eeuw werd opgemerkt dat sommige patiënten met infectieziekten kwaadaardige tumoren verdwenen. Aan het einde van de 19e eeuw identificeerde de Amerikaanse oncoloog-chirurg William Coley de relatie tussen infectie met hemolytische streptococcus Streptococcus pyogenes en het verminderen (en in sommige gevallen zelfs volledig verdwijnen) van tumoren.kwaadaardige aard. Op basis van deze bacteriën ontwikkelde hij een kankervaccin om patiënten met sarcoom te behandelen. In die tijd waren de mechanismen van antitumorimmuniteit in de immunologie nog niet bekend, dus zijn werk werd zwaar bekritiseerd en werd vervolgens bijna 100 jaar vergeten.
In het midden van de 20e eeuw werd ontdekt dat de introductie van liposacharide-macromoleculen, die de membranen van microbiële cellen vormen, kan leiden tot de dood van tumoren. In de jaren 70 echter. 20ste eeuw wetenschappers hebben ontdekt dat dit proces niet wordt veroorzaakt door liposacharide zelf, maar door een eiwitfactor (tumornecrosefactor of TNF), geproduceerd door de volgende soorten cellen van het immuunsysteem wanneer ze in contact komen met microben:
- geactiveerde macrofagen;
- neutrofielen;
- T-lymfocyten;
- mestcellen;
- astrocyten;
- NK-cellen (natuurlijke killercellen).
Relatie tussen immuniteit en tumorvorming
De volgende feiten getuigen van het verband tussen de staat van immuniteit en de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren:
- verhoogde prevalentie van dergelijke neoplasmata bij immuungecompromitteerde patiënten, evenals bij ouderen (geassocieerd met een afname van de afweer van het lichaam);
- detectie bij patiënten van specifieke antilichamen en T-cellen die gevoelig zijn voor tumorantigenen;
- mogelijkheid tot vorming van antitumorimmuniteit en immunoproliferatieve ziekten (respectievelijk met kunstmatige toediening van antilichamen en immuunonderdrukking).
De beschermende functie van immuniteit bestaat niet alleen in de vernietiging van vreemde stoffen (virussen, schimmels en bacteriën), maar ook in mutante cellen waaruit tumoren worden gevormd. Ze worden gekenmerkt door antigene specificiteit, die afhangt van de oorzaak van het neoplasma:
- virussen (papillomen, leukemie en andere);
- chemische kankerverwekkende stoffen (methylcholantreen, benzopyreen, aflatoxinen en andere);
- endocriene aandoeningen (metabole immunosuppressie);
- fysieke omgevingsfactoren (alle soorten straling).
Natuurlijke antitumorimmuniteit heeft zeer weinig effect op een reeds gevormd kwaadaardig neoplasma. Dit wordt toegeschreven aan de volgende factoren:
- snelle groei van de tumor, voorafgaand aan de activering van immuunkrachten;
- isolatie door tumorcellen van antigenen die de overeenkomstige receptoren op het oppervlak van killerlymfocyten binden;
- onderdrukking van cellulaire immuniteit door neoplasma.
Werkingsprincipe
Het mechanisme van antitumorimmuniteit in de medische wetenschap is nog weinig begrepen. Ondanks het feit dat zijn beschermende functie is geïdentificeerd, kunnen antilichamen tumorantigenen reflecteren zonder vernietiging van kwaadaardige cellen te veroorzaken. In sommige gevallen werkt immunotherapie zelfs averechts, waardoor de groei toeneemt.
Volgens moderne concepten spelen geactiveerde macrofagen en killercellen een sleutelrol in dit proces. Een kenmerk van antitumorimmuniteit is dat hetgekenmerkt door een complex mechanisme van interactie tussen het gastheerorganisme en het neoplasma. Er zijn 4 hoofdgroepen van factoren:
- Antiblastoom - humoraal en cellulair (T-lymfocyten, TNF, macrofagen, NK- en K-cellen, specifieke antilichamen, interferonen, interleukinen), die de ontwikkeling van een tumor onderdrukken en de cellen ervan vernietigen.
- Immunorresistentie van een neoplasma, of het vermogen om weerstand te bieden aan antitumorimmuniteit.
- Problastoom: immunosuppressief (substanties die worden geproduceerd door macrofagen en lymfocyten; hormoonachtige verbindingen, interleukine-10, circulerende immuuncomplexen, eiwitten van de TGFβ-groep, bestaande uit antigenen, antilichamen en complementcomponenten); versterken van de immuniteit (TNF geproduceerd door macrofagen; gamma-interferon, interleukinen 2 en 6, endotheliale groeifactor; immunodeficiëntie).
Effectmechanismen
De belangrijkste functie van de effectormechanismen van antitumorimmuniteit is het blokkeren en vernietigen van pathogenen. Er zijn 2 groepen receptoren die selectief binden aan specifieke antigenen. Op basis hiervan worden ook 2 soorten effectormechanismen onderscheiden:
- Humoraal, functionerend door oplosbare (humorale) factoren - antilichamen die het antigeen binden en verwijderen.
- Cellular (antilichaam-onafhankelijk), gerealiseerd met de deelname van cellen van het immuunsysteem, waarvan de belangrijkste T-lymfocyten, macrofagen, NK-cellen zijn. Ze vernietigen direct vreemde, geïnfecteerde en tumorcellen.
Als een pathologisch veranderde cel de dood vermeed onder invloed van effectormechanismen, kan een periode van evenwicht tussen zijn deling en de overweldigende invloed van immuniteit beginnen. Met de progressie van het kwaadaardige proces, raakt het tumorweefsel de controle over de immuunmechanismen kwijt.
De belangrijkste rol bij de onderdrukking van celdeling wordt gespeeld door 2 soorten lymfocyten die het proces van necrose in gang zetten: T-lymfocyten en NK-cellen die stressmoleculen herkennen die het neoplasma afgeeft. T-lymfocyten worden over een langere tijd gevormd en hun voorlopers herkennen tumorantigenen. Th1-lymfocyten activeren het ontstekingsmechanisme, wat leidt tot de activering van macrofagen. De secretieproducten van deze laatste dragen bij aan de verstoring van de lokale bloedtoevoer naar weefsels, wat ook leidt tot de dood van tumorweefsels.
De deelname van T-lymfocyten komt tot uiting in de impregnering van een kwaadaardig neoplasma met lymfoïde cellen, die de cellen ervan vernietigen door oplossing of cytolyse. De activering van lymfocyten vindt plaats onder invloed van cytokinen - eiwitinformatiemoleculen, waarmee ze samen de tumor binnendringen.
Gamma-interferon is ook van groot belang bij de interne factoren die inherent zijn aan het immuunsysteem van het menselijk lichaam. De functies zijn als volgt:
- Onderdrukking van tumorceldeling.
- Activering van het proces van hun geprogrammeerde dood.
- Stimuleren van de productie van cytokinen die T-lymfocyten naar het neoplasma trekken.
- Activering van macrofagen en ontwikkeling van T-helpers,nodig om de antitumorimmuniteit te versterken.
- Onderdrukking van de vorming van nieuwe bloedvaten, die de voeding van de tumor schaadt en bijdraagt aan de snellere dood van zijn cellen.
Antineoplastische immuniteit: redenen voor de lage effectiviteit
De groei van kwaadaardige neoplasmata en hun weerstand tegen immuniteit worden verklaard door de volgende redenen:
- zwak vermogen om een immuunrespons te induceren in tumorantigenen;
- survival (natuurlijke selectie) van immuunresistente tumorcellen;
- constante wijziging van antigenen;
- aanwezigheid van een capsule in de tumor;
- secretie van tumorantigenen in oplosbare vorm, resulterend in onderdrukking van de immuunrespons;
- Locatie van het neoplasma op plaatsen waar het optreden van het antigeen niet leidt tot een inflammatoire immuunrespons (de zogenaamde "bevoorrechte" lokalisatie - beenmerg, zenuwstelsel, endocriene en voortplantingsstelsel, thymus);
- verlies van sommige componenten van het effectorsysteem als gevolg van genetische of verworven (secundaire) immunodeficiëntie;
- productie van problastoomfactoren door tumorcellen die de immuniteit onderdrukken en tumorgroei bevorderen;
- bij pasgeborenen - onvolgroeidheid van effectorsystemen, resulterend in niet-herkenning van tumorcellen.
Deze mechanismen van inefficiëntie van antitumorimmuniteit leiden ertoe dat het neoplasma minder immunogeen wordt en niet door het lichaam wordt waargenomenals een vreemd element. Hierdoor wordt de beschermende reactie verminderd. Immuunmechanismen kunnen niet leiden tot afstoting van een reeds gevormde kwaadaardige tumor.
Kenmerken
Kenmerken van antitumorimmuniteit zijn onder meer:
- De belangrijkste rol in de immuunrespons wordt gespeeld door T-lymfocyten, macrofagen en NK-cellen die tumorweefsel vernietigen. De waarde van humorale immuniteit is veel minder.
- Kankerantigenen worden ofwel direct herkend door macrofagen en dendritische cellen die verantwoordelijk zijn voor aangeboren en adaptieve immuniteit, of via Th1-helpers.
- Interactie tussen het organisme en de tumor vindt plaats in drie richtingen: natuurlijke en verworven resistentie tegen kwaadaardige neoplasmata, immunosuppressie door de tumor. De combinatie van deze factoren vormt antitumorimmuniteit.
- Maligne cellen in het proces van natuurlijke selectie verwerven verdedigingsmechanismen tegen aangeboren immuniteit. Hun nieuwe fenotype wordt gevormd, het neoplasma evolueert.
Tumor-geassocieerde antigenen zijn verdeeld in 2 groepen: het eerste type (kenmerkend voor vele soorten neoplasmata, zijn van virale oorsprong) en het tweede, zeer specifiek en gevonden bij alle patiënten met dit type tumor.
Een van de gemeenschappelijke kenmerken van antivirale en antitumorimmuniteit is dat het zowel specifiek is, dat wil zeggen gericht tegen bepaalde soorten pathogenen, en niet-specifiek (vernietigt allevreemd aan het lichaam). Niet-specifieke factoren zijn mononucleaire en NK-cellen die worden geactiveerd onder invloed van interleukine 2 en interferonen, evenals door lymfokine geactiveerde killercellen en cytokinen.
Immunodiagnostiek
In de afgelopen jaren is immunodiagnose van kwaadaardige neoplasmata gebruikt in de geneeskunde. Het is gebaseerd op de detectie van de volgende eiwitverbindingen in het bloed:
- antigenen geassocieerd met tumoren;
- antilichamen;
- lymfocyten die gevoelig zijn voor tumorantigenen.
- PSA (prostaat).
- P-53 (blaas).
- SCC (longen, slokdarm, rectum).
- CA-19-9 (alvleesklier).
- CA-125 (eierstokken).
- CA-15-3 (borstklier).
Antistoffen tegen een bepaald antigeen in het bloed van patiënten met kanker worden echter niet vaak bepaald (in 10% van de gevallen). Immunoglobulinen tegen tumor-geassocieerde antigenen worden vaker gedetecteerd - bij 50% van de patiënten. De medische wetenschappelijke gemeenschap is momenteel op zoek naar andere antigenen om kanker te diagnosticeren.
Immunoprofylaxe en behandeling
Om de antitumorimmuniteit te verhogen, worden immunomodulatoren gebruikt die indirect cellen van het immuunsysteem activeren:
- Interleukinen 1 en 2. Deze eiwitverbindingenbehoren tot de groep van pro-inflammatoire cytokinen (informatiemoleculen) en zijn biologisch actieve stoffen die door leukocyten worden geproduceerd. Interleukinen zijn de belangrijkste deelnemers aan de vorming van de immuunrespons tijdens de introductie van pathogenen in de microbiologie. Antitumorimmuniteit wordt geactiveerd door de actieve deling van lymfocyten (T-killers, NK-cellen, T-helpers, T-suppressors en antilichaamproducenten). Interleukine 2 activeert ook de productie van tumornecrosefactor.
- Drugs uit de groep van interferonen. Ze stimuleren een immuunrespons door antigenen te presenteren aan T-lymfocyten die zijn opgenomen door macrofagen en dendritische cellen. T-helpers scheiden eiwitinformatiemoleculen af die het werk van andere cellen van het immuunsysteem activeren. Het resultaat is een toename van de antitumorimmuniteit. Bepaalde soorten interferonen (interferon-gamma) kunnen macrofagen en killers rechtstreeks beïnvloeden.
- Adjuvantia. Ze worden samen met de belangrijkste immunobiologische geneesmiddelen toegediend en dienen om de reactie van de afweer van het lichaam te versterken. Meestal worden ze gebruikt voor gezonde mensen wanneer ze zijn gevaccineerd. Een van de kenmerken van antitumorimmuniteit in de microbiologie met betrekking tot dit soort stoffen is dat ze antigenen op hun oppervlak kunnen concentreren. Dit zorgt voor een langduriger effect. Voor gerichte afgifte van antigenen aan de organen van het lymfestelsel worden liposomen gebruikt - blaasjes met lipide-biolagen. De meest voorkomende stoffen in deze groep zijn volledig en onvolledig Freund's adjuvans,aluminiumhydroxide, kinkhoest afgezet op aluminiumaluin; Polyoxidonium.
- Elementen van bacteriële cellen (immunostimulatoren Prodigiosan, Likopid, Romurtide en andere).
Experimenten uitgevoerd op dieren tonen aan dat wanneer tumorantigenen worden geïnjecteerd, er een immunologisch geheugen wordt gevormd. Als gevolg hiervan wordt de getransplanteerde kwaadaardige tumor vervolgens afgewezen. De afgelopen jaren zijn er in de geneeskunde actieve ontwikkelingen geweest die het mogelijk zullen maken om door vaccinatie een antitumor immuungeheugen te creëren. Tot dusver is er één type vaccinatie in deze richting gecreëerd - om de immuniteit tegen menselijke papillomavirussen te verhogen, die het optreden van baarmoederhalskanker bij vrouwen veroorzaken ("Gardasil" en "Cervarix" van buitenlandse productie).
Soorten tumoren
Immunotherapie is effectief tegen de volgende soorten tumoren:
- melanoom voortkomend uit melanocyten - pigmentcellen;
- non-Hodgkin-lymfomen afgeleid van lymfocyten;
- kanker van de nieren, endeldarm, eierstokken;
- haarcelleukemie (schade aan B-lymfocyten, witte bloedcellen);
- glioom (hersentumor);
- wekedelensarcoom, waarvan de oorsprong wordt geassocieerd met epitheelcellen en bindweefsel.
