Mutaties zijn een belangrijk onderzoeksobject voor cytogenetici en biochemici. Het zijn mutaties, gen of chromosomaal, die meestal de oorzaak zijn van erfelijke ziekten. Onder natuurlijke omstandigheden komen chromosomale herschikkingen zeer zelden voor. Mutaties veroorzaakt door chemicaliën, biologische mutagenen of fysieke factoren zoals ioniserende straling zijn vaak de oorzaak van aangeboren afwijkingen en maligniteiten.
Algemene informatie over mutaties
Hugh de Vries definieerde een mutatie als een plotselinge verandering in een erfelijke eigenschap. Dit fenomeen komt voor in het genoom van alle levende organismen, van bacteriën tot mensen. Onder normale omstandigheden komen mutaties in nucleïnezuren zeer zelden voor, met een frequentie van ongeveer 1 10–4 – 1 10–10.
Afhankelijk van de hoeveelheid genetisch materiaal die door de veranderingen wordt beïnvloed, worden mutaties onderverdeeld in genomisch, chromosomaal en gen. Genomische zijn geassocieerd met een verandering in het aantal chromosomen (monosomie, trisomie, tetrasomie); chromosomale worden geassocieerd met een verandering in de structuur van het individuchromosomen (deleties, duplicaties, translocaties); genmutaties beïnvloeden een enkel gen. Als de mutatie slechts één paar nucleotiden trof, dan is het een puntmutatie.
Afhankelijk van de oorzaken die ze hebben veroorzaakt, worden spontane en geïnduceerde mutaties onderscheiden.
Spontane mutaties
Spontane mutaties treden op in het lichaam onder invloed van interne factoren. Spontane mutaties worden als normaal beschouwd, ze leiden zelden tot ernstige gevolgen voor het lichaam. Meestal komen dergelijke herschikkingen voor binnen hetzelfde gen, geassocieerd met de vervanging van basen - purine voor een andere purine (overgang) of purine voor pyrimidine (transversie).
Aanzienlijk minder vaak komen spontane mutaties voor in chromosomen. Chromosomale spontane mutaties worden meestal weergegeven door translocaties (de overdracht van een of meer genen van het ene chromosoom naar het andere) en inversies (veranderingen in de sequentie van genen in een chromosoom).
Geïnduceerde herschikkingen
Geïnduceerde mutaties treden op in de cellen van het lichaam onder invloed van chemicaliën, straling of het replicatiemateriaal van virussen. Dergelijke mutaties komen vaker voor dan spontane en hebben ernstigere gevolgen. Ze beïnvloeden individuele genen en groepen genen en blokkeren de synthese van individuele eiwitten. Geïnduceerde mutaties beïnvloeden vaak globaal het genoom, het is onder invloed van mutagenen dat abnormale chromosomen in de cel verschijnen: isochromosomen, ringchromosomen, dicentrics.
Mutagenen veroorzaken, naast chromosomale herschikkingen, DNA-schade: dubbelstrengs breuken,de vorming van DNA-crosslinks.
Voorbeelden van chemische mutagenen
Chemische mutagenen omvatten nitraten, nitrieten, stikstofbase-analogen, salpeterigzuur, pesticiden, hydroxylamine, sommige levensmiddelenadditieven.
salpeterigzuur zorgt ervoor dat de aminogroep wordt afgesplitst van stikstofbasen en wordt vervangen door een andere groep. Dit leidt tot puntmutaties. Hydroxylamine veroorzaakt ook chemisch geïnduceerde mutaties.
Nitraten en nitrieten in hoge doses verhogen het risico op kanker. Sommige voedingssupplementen veroorzaken arylatiereacties van nucleïnezuren, wat leidt tot verstoring van transcriptie- en translatieprocessen.
Chemische mutagenen zijn zeer divers. Vaak zijn het deze stoffen die geïnduceerde mutaties in chromosomen veroorzaken.
Fysieke mutagenen
Fysieke mutagenen omvatten ioniserende straling, voornamelijk kortegolf en ultraviolet. Ultraviolet start het proces van lipideperoxidatie in membranen, veroorzaakt de vorming van verschillende defecten in DNA.
Röntgen- en gammastraling veroorzaken mutaties op het niveau van chromosomen. Dergelijke cellen kunnen niet delen, ze sterven tijdens apoptose. Geïnduceerde mutaties kunnen ook individuele genen beïnvloeden. Het blokkeren van tumorsuppressorgenen leidt bijvoorbeeld tot tumoren.
Voorbeelden van geïnduceerde herschikkingen
Voorbeelden van geïnduceerde mutaties zijn verschillende genetische ziekten, die zich vaker manifesteren in gebieden die vatbaar zijn voorblootstelling aan een fysische of chemische mutagene factor. Het is met name bekend dat in de Indiase deelstaat Kerala, waar de jaarlijkse effectieve dosis ioniserende straling 10 keer hoger is dan de norm, de geboortefrequentie van kinderen met het syndroom van Down (trisomie op het 21e chromosoom) wordt verhoogd. In het Chinese district Yangjiang is een grote hoeveelheid radioactief monaziet in de bodem gevonden. Instabiele elementen in hun samenstelling (cerium, thorium, uranium) vervallen met het vrijkomen van gammaquanta. Blootstelling aan kortegolfstraling in de provincie heeft geleid tot een groot aantal geboorten van kinderen met het huilende kattensyndroom (verwijdering van een groot deel van het 8e chromosoom), evenals tot een verhoogde incidentie van kanker. Nog een voorbeeld: in januari 1987 werd in Oekraïne een recordaantal geboorten geregistreerd van kinderen met het syndroom van Down, in verband met het ongeval in Tsjernobyl. In het eerste trimester van de zwangerschap is de foetus het meest gevoelig voor de effecten van fysische en chemische mutagenen, dus een kolossale dosis straling heeft geleid tot een toename van de frequentie van chromosoomafwijkingen.
Een van de meest beruchte chemische mutagenen in de geschiedenis is het kalmerende middel Thalidomide, dat in de jaren vijftig in Duitsland werd vervaardigd. Het gebruik van dit medicijn heeft geleid tot de geboorte van veel kinderen met een grote verscheidenheid aan genetische afwijkingen.
De methode van geïnduceerde mutatie wordt vaak gebruikt door wetenschappers om de beste manier te vinden om auto-immuunziekten en genetische afwijkingen die verband houden met eiwithypersecretie te bestrijden.
