Men kan zeggen dat de ontdekking van penicilline aan het begin van de vorige eeuw een revolutionaire gebeurtenis was. Tijdens de Tweede Wereldoorlog redde het eerste antibioticum miljoenen gewonde soldaten van sepsis. Penicilline is een effectief en tegelijkertijd goedkoop medicijn geworden voor veel ernstige infecties met ernstige fracturen, etterende wonden. In de loop van de tijd werden andere klassen antibiotica gesynthetiseerd.
Algemene kenmerken
Tegenwoordig zijn er al een groot aantal medicijnen die behoren tot de enorme wereld van antibiotica - stoffen van natuurlijke of semi-synthetische oorsprong die het vermogen hebben om bepaalde groepen ziekteverwekkers te vernietigen of hun groei of reproductie te voorkomen. Mechanismen, werkingsspectra van antibiotica kunnen verschillen. Na verloop van tijd verschijnen er nieuwe soorten en modificaties van antibiotica. Hun diversiteit vereist systematisering. In onze tijd wordt de classificatie van antibiotica geaccepteerd volgens het mechanisme en het werkingsspectrum, evenals volgens de chemische structuur. Volgens het werkingsmechanisme zijn ze onderverdeeld in:
- bacteriostatisch, groeiremmend ofreproductie van pathogene micro-organismen;
- bactericide, die bacteriën helpen doden.
Basismechanismen van werking van antibiotica:
- schending van de bacteriële celwand;
- onderdrukking van eiwitsynthese in een microbiële cel;
- schending van de permeabiliteit van het cytoplasmatische membraan;
- remming van RNA-synthese.
Bèta-lactams - penicillines
Door chemische structuur worden deze verbindingen als volgt geclassificeerd.
Bèta-lactam antibiotica. Het werkingsmechanisme van lactam-antibiotica wordt bepaald door het vermogen van deze functionele groep om enzymen te binden die betrokken zijn bij de synthese van peptidoglycaan, de basis van het buitenmembraan van micro-organismecellen. Zo wordt de vorming van de celwand onderdrukt, wat helpt om de groei of reproductie van bacteriën te stoppen. Bèta-lactams hebben een lage toxiciteit en tegelijkertijd een goede bacteriedodende werking. Ze vertegenwoordigen de grootste groep en zijn onderverdeeld in subgroepen met een vergelijkbare chemische structuur.
Penicillines zijn een groep stoffen geïsoleerd uit een bepaalde kolonie schimmels en werken bacteriedodend. Het werkingsmechanisme van antibiotica van de penicilline-serie is te wijten aan het feit dat ze, door de celwand van micro-organismen te vernietigen, ze vernietigen. Penicillines zijn van natuurlijke en semi-synthetische oorsprong en zijn verbindingen met een breed spectrum - ze kunnen worden gebruikt bij de behandeling van vele ziekten die worden veroorzaakt door streptokokken en stafylokokken. Daarnaast,ze hebben de eigenschap van selectiviteit en werken alleen op micro-organismen, zonder het macro-organisme te beïnvloeden. Penicillines hebben hun nadelen, waaronder de opkomst van bacteriële resistentie. Van de natuurlijke zijn de meest voorkomende benzylpenicilline, fenoxymethylpenicilline, die worden gebruikt om meningokokken- en streptokokkeninfecties te bestrijden vanwege de lage toxiciteit en lage kosten. Bij langdurig gebruik kan de immuniteit van het lichaam tegen het medicijn echter optreden, wat zal leiden tot een afname van de effectiviteit ervan. Semi-synthetische penicillines worden meestal verkregen uit natuurlijke penicillines door chemische modificatie om ze de gewenste eigenschappen te geven - amoxicilline, ampicilline. Deze medicijnen zijn actiever tegen bacteriën die resistent zijn tegen biopenicillines.
Overige bèta-lactams
Cefalosporines worden verkregen uit paddenstoelen met dezelfde naam en hun structuur is vergelijkbaar met de structuur van penicillines, wat dezelfde negatieve reacties verklaart. Cefalosporines vormen vier generaties. Geneesmiddelen van de eerste generatie worden vaker gebruikt bij de behandeling van milde infecties veroorzaakt door stafylokokken of streptokokken. Cefalosporines van de tweede en derde generatie zijn actiever tegen gramnegatieve bacteriën, en stoffen van de vierde generatie zijn de krachtigste geneesmiddelen die worden gebruikt om ernstige infecties te behandelen.
Carbapenems zijn effectief tegen Gram-positieve, Gram-negatieve en anaërobe bacteriën. Hun voordeel is de afwezigheidresistentie van bacteriën tegen het medicijn, zelfs na langdurig gebruik.
Monobactams behoren ook tot bètalactams en hebben een vergelijkbaar werkingsmechanisme van antibiotica, dat erin bestaat de celwanden van bacteriën te beïnvloeden. Ze worden gebruikt om een breed scala aan infecties te behandelen.
Macroliden
Dit is de tweede groep. Macroliden zijn natuurlijke antibiotica met een complexe cyclische structuur. Ze zijn een meerledige lactonring met aangehechte koolhydraatresten. De eigenschappen van het medicijn zijn afhankelijk van het aantal koolstofatomen in de ring. Er zijn 14-, 15- en 16-ledige verbindingen. Het spectrum van hun werking op microben is vrij breed. Het werkingsmechanisme van antibiotica op de microbiële cel bestaat in hun interactie met ribosomen en daardoor de synthese van eiwitten in de cel van het micro-organisme verstoren door de reacties van het toevoegen van nieuwe monomeren aan de peptideketen te onderdrukken. Macroliden, die zich ophopen in de cellen van het immuunsysteem, voeren ook de intracellulaire vernietiging van microben uit.
Macroliden zijn de veiligste en minst giftige van de bekende antibiotica en zijn niet alleen effectief tegen grampositieve maar ook tegen gramnegatieve bacteriën. Bij gebruik ervan worden geen ongewenste nevenreacties waargenomen. Deze antibiotica worden gekenmerkt door een bacteriostatisch effect, maar kunnen bij hoge concentraties een bacteriedodend effect hebben op pneumokokken en sommige andere micro-organismen. Volgens de bereidingsmethode worden macroliden onderverdeeld in natuurlijk en semi-synthetisch.
Het eerste medicijn vanEen klasse van natuurlijke macroliden was erytromycine, verkregen in het midden van de vorige eeuw en met succes gebruikt tegen grampositieve bacteriën die resistent zijn tegen penicillines. Een nieuwe generatie medicijnen in deze groep verscheen in de jaren 70 van de 20e eeuw en wordt nog steeds actief gebruikt.
Macroliden omvatten ook semi-synthetische antibiotica - azoliden en ketoliden. In het azolidemolecuul is een stikstofatoom opgenomen in de lactonring tussen het negende en tiende koolstofatoom. De vertegenwoordiger van azoliden is azithromycine met een breed werkingsspectrum en activiteit in de richting van grampositieve en gramnegatieve bacteriën, sommige anaëroben. Het is veel stabieler in een zure omgeving dan erytromycine en kan zich daarin ophopen. Azithromycine wordt gebruikt voor een verscheidenheid aan ziekten van de luchtwegen, het urogenitale systeem, darmen, huid en andere.
Ketoliden worden verkregen door een ketogroep toe te voegen aan het derde atoom van de lactonring. Ze onderscheiden zich door minder gewenning van bacteriën in vergelijking met macroliden.
Tetracyclines
Tetracyclines behoren tot de klasse van polyketiden. Dit zijn breedspectrumantibiotica met een bacteriostatisch effect. Hun eerste vertegenwoordiger, chloortetracycline, werd in het midden van de vorige eeuw geïsoleerd uit een van de culturen van actinomyceten, ze worden ook wel stralende schimmels genoemd. Een paar jaar later werd oxytetracycline verkregen uit een kolonie van dezelfde schimmels. De derde vertegenwoordiger van deze groep is tetracycline, dat voor het eerst werd gemaakt door chemische modificatie van zijn chloorderivaat en een jaar later ook geïsoleerd uit actinomyceten. Andergeneesmiddelen van de tetracyclinegroep zijn semi-synthetische derivaten van deze verbindingen.
Al deze stoffen zijn vergelijkbaar in chemische structuur en eigenschappen, in activiteit tegen vele vormen van gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, sommige virussen en protozoa. Ze zijn ook bestand tegen de gewenning van micro-organismen. Het werkingsmechanisme van antibiotica op een bacteriële cel is om de processen van eiwitbiosynthese daarin te onderdrukken. Wanneer de medicijnmoleculen inwerken op gram-negatieve bacteriën, gaan ze de cel binnen door eenvoudige diffusie. Het mechanisme van penetratie van antibiotische deeltjes in Gram-positieve bacteriën is nog niet voldoende bestudeerd, maar er is een veronderstelling dat tetracyclinemoleculen een interactie aangaan met bepaalde metaalionen die zich in bacteriële cellen bevinden om complexe verbindingen te vormen. In dit geval wordt de keten verbroken tijdens het proces van vorming van het eiwit dat nodig is voor de bacteriële cel. Experimenten hebben aangetoond dat bacteriostatische concentraties van chloortetracycline voldoende zijn om de eiwitsynthese te onderdrukken, maar hoge concentraties van het geneesmiddel zijn vereist om de synthese van nucleïnezuren te remmen.
Tetracyclines worden gebruikt in de strijd tegen nierziekten, verschillende infecties van de huid, luchtwegen en vele andere ziekten. Indien nodig vervangen ze penicilline, maar de laatste jaren is het gebruik van tetracyclines sterk afgenomen, wat gepaard gaat met het ontstaan van microbiële resistentie tegen deze groep antibiotica. Het gebruik hiervanantibioticum als toevoeging aan diervoeder, wat leidde tot een afname van de geneeskrachtige eigenschappen van het medicijn door het ontstaan van resistentie ervoor. Om dit te overwinnen, worden combinaties met verschillende geneesmiddelen voorgeschreven die een ander mechanisme van antimicrobiële werking van antibiotica hebben. Het therapeutische effect wordt bijvoorbeeld versterkt door het gelijktijdige gebruik van tetracycline en streptomycine.
Aminoglycosiden
Aminoglycosiden zijn natuurlijke en semi-synthetische antibiotica met een extreem breed werkingsspectrum, die aminosaccharideresiduen in het molecuul bevatten. Het eerste aminoglycoside was streptomycine, al in het midden van de vorige eeuw geïsoleerd uit een kolonie stralende schimmels en actief gebruikt bij de behandeling van veel infecties. Omdat ze bactericide zijn, zijn de antibiotica van de genoemde groep effectief, zelfs bij een sterk verminderde immuniteit. Het werkingsmechanisme van antibiotica op een microbiële cel is de vorming van sterke covalente bindingen met de eiwitten van de ribosomen van het micro-organisme en de vernietiging van eiwitsynthesereacties in de bacteriële cel. Het mechanisme van het bactericide effect van aminoglycosiden is niet volledig onderzocht, in tegenstelling tot het bacteriostatische effect van tetracyclines en macroliden, die ook de eiwitsynthese in bacteriële cellen verstoren. Het is echter bekend dat aminoglycosiden alleen actief zijn onder aerobe omstandigheden, dus ze zijn niet erg effectief in weefsels met een slechte bloedtoevoer.
Na het verschijnen van de eerste antibiotica - penicilline en streptomycine, werden ze zo wijdverbreid gebruikt bij de behandeling van ziekten dat al snel het probleem ontstond van micro-organismen die aan deze medicijnen moesten wennen. Momenteelstreptomycine wordt voornamelijk gebruikt in combinatie met andere nieuwere geneesmiddelen voor de behandeling van tuberculose of zeldzame infecties zoals de pest. In andere gevallen wordt kanamycine voorgeschreven, dat ook een aminoglycoside-antibioticum van de eerste generatie is. Vanwege de hoge toxiciteit van kanamycine heeft gentamicine, een medicijn van de tweede generatie, nu echter de voorkeur, en het aminoglycoside-medicijn van de derde generatie is amikacine, dat zelden wordt gebruikt om te voorkomen dat micro-organismen eraan verslaafd raken.
Levomycetin
Levomycetin, of chlooramfenicol, is een natuurlijk antibioticum met het breedste werkingsspectrum, actief tegen een aanzienlijk aantal gram-positieve en gram-negatieve micro-organismen, veel grote virussen. Volgens de chemische structuur werd dit derivaat van nitrofenylalkylaminen voor het eerst verkregen uit een cultuur van actinomyceten in het midden van de 20e eeuw, en twee jaar later werd het ook chemisch gesynthetiseerd.
Levomycetin heeft een bacteriostatisch effect op micro-organismen. Het werkingsmechanisme van antibiotica op een bacteriële cel is het onderdrukken van de activiteit van katalysatoren voor de vorming van peptidebindingen in ribosomen tijdens eiwitsynthese. Bacteriële resistentie tegen levomycetine ontwikkelt zich zeer langzaam. Het medicijn wordt gebruikt voor buiktyfus of dysenterie.
Glycopeptiden en lipopeptiden
Glycopeptiden zijn cyclische peptideverbindingen die natuurlijke of semi-synthetische antibiotica zijn met een smalwerkingsspectrum op bepaalde stammen van micro-organismen. Ze werken bacteriedodend op grampositieve bacteriën en kunnen bij resistentie ook penicilline vervangen. Het werkingsmechanisme van antibiotica op micro-organismen kan worden verklaard door de vorming van bindingen met de aminozuren van het peptidoglycaan van de celwand en dus de onderdrukking van hun synthese.
Het eerste glycopeptide, vancomycine, werd verkregen uit actinomyceten uit de bodem in India. Het is een natuurlijk antibioticum dat zelfs tijdens het broedseizoen actief inwerkt op micro-organismen. Aanvankelijk werd vancomycine gebruikt als vervanging voor penicilline in gevallen van allergie daarvoor bij de behandeling van infecties. De opkomst van resistentie tegen geneesmiddelen is echter een serieus probleem geworden. In de jaren 80 werd teicoplanine verkregen, een antibioticum uit de groep van glycopeptiden. Het wordt voorgeschreven voor dezelfde infecties en geeft in combinatie met gentamicine goede resultaten.
Aan het einde van de 20e eeuw verscheen een nieuwe groep antibiotica - lipopeptiden geïsoleerd uit streptomyceten. Volgens hun chemische structuur zijn het cyclische lipopeptiden. Dit zijn smalspectrumantibiotica met een bacteriedodend effect tegen grampositieve bacteriën, evenals stafylokokken die resistent zijn tegen bètalactamgeneesmiddelen en glycopeptiden.
Het werkingsmechanisme van antibiotica verschilt aanzienlijk van wat al bekend is - in aanwezigheid van calciumionen vormt lipopeptide sterke bindingen met het bacteriële celmembraan, wat leidt tot depolarisatie en verstoring van de eiwitsynthese, als resultaat waarvan de schadelijke cel sterft. Eersteeen lid van de lipopeptide-klasse is daptomycine.
daptomycine
Polyenen
De volgende groep zijn polyeenantibiotica. Tegenwoordig is er een enorme golf van schimmelziekten die moeilijk te behandelen zijn. Om ze te bestrijden, zijn antischimmelmiddelen bedoeld - natuurlijke of semi-synthetische polyeen-antibiotica. Het eerste antischimmelmiddel in het midden van de vorige eeuw was nystatine, dat werd geïsoleerd uit een kweek van streptomyceten. Gedurende deze periode werden veel polyeenantibiotica verkregen uit verschillende schimmelculturen - griseofulvine, levorin en andere - in de medische praktijk opgenomen. Nu zijn er al polyenen van de vierde generatie gebruikt. Ze kregen hun algemene naam vanwege de aanwezigheid van verschillende dubbele bindingen in de moleculen.
Het werkingsmechanisme van polyeen-antibiotica is te wijten aan de vorming van chemische bindingen met sterolen van celmembranen in de schimmel. Het polyeenmolecuul wordt dus geïntegreerd in het celmembraan en vormt een ionisch draadkanaal waardoor de componenten van de cel naar buiten gaan, wat leidt tot de eliminatie ervan. Polyenen zijn fungistatisch bij lage doses en fungicide bij hoge doses. Hun activiteit strekt zich echter niet uit tot bacteriën en virussen.
Polymyxines zijn natuurlijke antibiotica die worden geproduceerd door bodemsporenvormende bacteriën. In therapie vonden ze toepassing in de jaren 40 van de vorige eeuw. Deze geneesmiddelen worden gekenmerkt door een bacteriedodende werking, die wordt veroorzaakt door schade aan het cytoplasmatische membraan van de cel van het micro-organisme, waardoor de dood wordt veroorzaakt. Polymyxines zijn effectief tegen Gram-negatieve bacteriën en zijn zelden verslavend. Een te hoge toxiciteit beperkt echter het gebruik ervan in therapie. Verbindingen van deze groep - polymyxine B-sulfaat en polymyxine M-sulfaat worden zelden gebruikt en alleen als reservegeneesmiddelen.
Antineoplastische antibiotica
Actinomycinen worden geproduceerd door sommige stralende schimmels en hebben een cytostatisch effect. Natuurlijke actinomycinen zijn chromopeptiden in structuur, die verschillen in aminozuren in peptideketens, die hun biologische activiteit bepalen. Actinomycinen trekken veel aandacht van specialisten als antitumorantibiotica. Hun werkingsmechanisme is te wijten aan de vorming van voldoende stabiele bindingen van de peptideketens van het medicijn met de dubbele helix van het DNA van het micro-organisme en de blokkering van de RNA-synthese als resultaat.
Dactinomycine, verkregen in de jaren 60 van de 20e eeuw, was het eerste antitumormiddel dat werd gebruikt bij oncologische therapie. Vanwege het grote aantal bijwerkingen wordt dit medicijn echter zelden gebruikt. Er zijn nu actievere geneesmiddelen tegen kanker verkregen.
Anthracyclines zijn extreem sterke antitumorstoffen die worden geïsoleerd uit streptomyceten. Het werkingsmechanisme van antibiotica is geassocieerd met de vorming van drievoudige complexen met DNA-ketens en het verbreken van deze ketens. Een tweede mechanisme van antimicrobiële werking is ook mogelijk, dankzij de productie van vrije radicalen die kankercellen oxideren.
Van de natuurlijke anthracyclines kunnen daunorubicine en doxorubicine worden genoemd. De classificatie van antibiotica volgens het werkingsmechanisme op bacteriën classificeert ze als bacteriedodend. Hun hoge toxiciteit dwong echter de zoektocht naar nieuwe verbindingen die synthetisch werden verkregen. Velen van hen worden met succes gebruikt in de oncologie.
Antibiotica zijn al lang de medische praktijk en het menselijk leven binnengedrongen. Dankzij hen werden veel ziekten verslagen, die eeuwenlang als ongeneeslijk werden beschouwd. Momenteel is er zo'n verscheidenheid aan deze verbindingen dat niet alleen de classificatie van antibiotica volgens het mechanisme en het werkingsspectrum, maar ook volgens vele andere kenmerken vereist is.
