Het op de markt brengen van een nieuw farmaceutisch product is een lang, complex en uit meerdere fasen bestaand proces. Een van de langste stadia in de ontwikkeling van een geneesmiddel zijn de veiligheidsstudies. Studies kunnen tot 10 jaar duren en vereisen grote budgetten voor de uitvoering ervan. Een van de eerste fasen van veiligheidsonderzoeken zijn preklinische onderzoeken, waarmee u de algehele toxiciteit van de stof kunt bepalen die is verkregen als resultaat van wetenschappelijk onderzoek.
Wat is dit?
Dit zijn in de eerste plaats de veiligheidsmaatregelen die zijn genomen bij de ontwikkeling van een medisch product. Ook worden tijdens de preklinische studie de toxiciteit en farmacokinetiek (mechanisme van beweging, distributie en uitscheiding van het geneesmiddel uit het lichaam) van een mogelijk medisch product bestudeerd.
Vaak wordt de definitie van preklinische studies vervangen door de identieke "preklinische". Er moet echter worden verduidelijkt dat de preklinische ontwikkelingsstadia niet alleen het eerste onderzoek omvatten, maar ook het proces van het vinden van de formule van de werkzame stof en het maken van de juiste doseringsvorm ervoor. Dat wil zeggen, preklinisch onderzoek is een uiterst belangrijk, maar nog steeds niet het enige aspect van preklinisch werk.
Soorten preklinische onderzoeken
Het proces van het bestuderen van algemene toxiciteit volgt verschillende paden tegelijk:
- Modelleren op de computer. Hiermee kunt u voorspellingen doen op basis van informatie over de chemische structuur van de stof en de eigenschappen die tijdens het zoekproces zijn verkregen.
- Laboratoriumonderzoek. Ze omvatten het testen van de veiligheid van het toekomstige medicijn in celculturen. De meeste mensen beschouwen preklinische geneesmiddelenonderzoeken als tests buiten het lichaam. Om verschillende toxiciteitstesten centraal uit te voeren, organiseren farmaceutische bedrijven en de staat gespecialiseerde productiefaciliteiten. Het zijn de centra van preklinische studies die de belangrijkste onderzoeksstructuren zijn die dergelijke tests uitvoeren. Maar de langste weg is natuurlijk dierproeven.
- Toxiciteitsstudies in levende organismen, dwz dieren. Er worden ook planten gebruikt en in zeldzame gevallen worden medicijnen op mensen getest.
Om complexe medicijnen te maken voor de behandeling van ernstige menselijke ziekten, worden alle mogelijkheden voor preklinische en klinische studies gebruikt. Daarom wordt de veiligheidscontrole van de stof in de beginfase uitgevoerd voor alle drie de componenten van het onderzoeksproces.
Welke aspecten van beveiliging worden onderzocht
De fabrikant van zowel een nieuw medicijn als een generiek medicijn streeft ernaar om zijn product zo succesvol mogelijk op de markt te brengen. Om dit te doen, is het noodzakelijk dat het medicijn een therapeutisch effect heeft, zonder schade aan gezonde organismen te veroorzaken. Om meer gedetailleerde informatie over de eigenschappen van de werkzame stof te verkrijgen, worden preklinische onderzoeken uitgevoerd op kenmerken als:
- Algemene toxiciteit. Deze eigenschap bepa alt hoe schadelijk het medicijn is en wat de giftige en dodelijke dosis is.
- Reproductieve toxiciteit. Deze eigenschap betreft de reproductieve functie van het lichaam.
- Teratogeniteit. Dit concept betekent de mate van negatieve impact op de foetus tijdens de zwangerschap.
- Allergeen. Het vermogen van een stof om allergieën te veroorzaken.
- Immunotoxiciteit. Deze eigenschap is erg belangrijk, omdat de immuniteit moeilijk te herstellen is in het geval van schendingen.
- Farmacokinetiek. Betekent het eigenlijke bewegingsmechanisme van materie in het lichaam.
- Farmacodynamica. Als de vorige paragraaf de invloed van het lichaam op de verandering van de stof definieert, spreekt de farmacodynamiek over hoe de teststof het lichaam beïnvloedt.
- Mutageniteit - het vermogen van een medicijn om mutaties te veroorzaken.
- Kankerverwekkendheid. Dit is een nogal moeilijk aspect om te bestuderen in het stadium van preklinische studies, omdat de vorming van kwaadaardige tumoren in het lichaam nog steeds slecht wordt begrepen. Maar stoffen waarvan de introductie in het lichaam een duidelijk verwante reactie van tumorvorming gaf, passeren dit stadium niet en worden afgewezen.
Onderzoek
Het hele proces van het uitvoeren van preklinische geneesmiddelenonderzoeken hangt grotendeels af van wat er wordt bestudeerd. De ontwikkeling van een nieuw medicijn is bijvoorbeeld een extreem lang en duur proces, omdat een nieuw medicijn alle testfasen moet doorlopen. Terwijl bij de ontwikkeling van generieke geneesmiddelen rekening moet worden gehouden met de algehele toxiciteit en farmacokinetiek van het geneesmiddel. Natuurlijk kan in speciale gevallen en voor een generiek geneesmiddel aanvullend onderzoek nodig zijn, maar desondanks is de productie van analoge geneesmiddelen veel goedkoper, zowel in tijd als financieel.
In preklinische onderzoeken bepa alt het laboratorium ook de doseringen van het medicijn die therapeutisch zijn (een genezend effect hebben), de afhankelijkheid van het niveau van effect van de grootte van de dosis, evenals de dodelijke en toxische doses van de teststof. Al deze gegevens moeten worden ingevoerd in een gedetailleerd rapport waarin alle fasen, gegevens en taken van de uitgevoerde tests worden beschreven.
Naast de resultaten moet het rapport een plan, richtlijnen en een samenvatting bevatten van de vraag of het medicijn al dan niet is goedgekeurd voor de volgende ontwikkelingsfasen.
Taken
De onderzochte stof komt in het stadium van preklinische onderzoeken met een reeds bepaalde samenstelling en geschatte informatie over de mogelijke eigenschappen ervan, verkregen op basis van de chemische eigenschappen van stoffen die qua structuur vergelijkbaar zijn. De pre-kliniek moet zijn eigenschappen in meer detail definiëren, waarvoor de volgende taken zijn ingesteld:
- Evaluatie van de potentie en effectiviteit van een stof onder de gebruiksomstandigheden.
- Het proces van het toedienen en afleveren van een medicijn aan een gewenst doelwit in het lichaam. Hiervoor wordt de farmacokinetiek bestudeerd.
- Veiligheid van het medicijn: toxiciteit, dodelijkheid, negatieve invloed op de fysiologische eigenschappen van het lichaam.
- Hoe haalbaar is het om een medicijn op de markt te brengen, is het beter dan de analogen die al beschikbaar zijn in de medische praktijk, en hoe duur zal het zijn om te produceren.
De laatste taak is ook belangrijk, aangezien het proces om zelfs een generiek product te maken extreem kostbaar is, zowel in termen van financiële en tijdsinvesteringen als in termen van menselijke inspanning.
Preklinische studies van medicijnen vereisen geen grote hoeveelheid stof om ze uit te voeren, maar het studieproces moet ook rekening houden met de toekomstige behoefte aan grootschalige massaproductie. Aangezien de meeste grote farmaceutische bedrijven werken volgens de GMP-standaard (good manufacturing practice), moet een bepaalde batch van het toekomstige medicijn worden geproduceerd, rekening houdend met de vereisten van deze standaard.
Richtlijnen voor preklinisch onderzoek en management
Aangezien het proces van het uitvoeren van dergelijke projecten erg ingewikkeld is, moeten managers veel ervaring hebben, zowel op management- als medisch gebied, en in het organiseren van het werk van teams van hooggekwalificeerde specialisten die werken op verschillende gebieden van een gemeenschappelijk projecteren. Bovendien vereisen preklinische onderzoeken naar geneesmiddelen speciale aandacht bij hun werk, aangezien de resultaten rechtstreeks van invloed zijn op de gezondheid van consumenten.
Hiervoor creëren preklinische testorganisaties hun eigen richtlijnen en regels. Een medicijnfabrikant laat zich dus voornamelijk leiden door zijn eigen documenten, SOP's (Standard Operating Procedures) genaamd, die in detail het proces beschrijven van het uitvoeren van een specifieke activiteit binnen de ontwikkeling.
Bovendien zijn er algemene normen die het hele proces van de opkomst van een nieuw medicijn regelen, van het zoeken en ontwikkelen van de formule tot productie en klinisch onderzoek. Dit zijn GMP-normen, instructies van het Europees Geneesmiddelenbureau en de wetten van het productieland. Iedereen die veiligheidstests uitvoert, gebruikt vergelijkbare normen: grote farmaceutische reuzen, centra voor preklinisch onderzoek en laboratoria die onafhankelijke beoordelingen van toxiciteit geven.
Ook, een van de leidende landen in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, werd één enkel document goedgekeurd, ontworpen om productieformaten te verenigen en te standaardiserenvoorbereidingen: "Algemeen technisch document". Het is ontwikkeld en goedgekeurd door een speciale internationale conferentie over de harmonisatie van technische vereisten voor de registratie van farmaceutische producten voor menselijk gebruik. De lijst met landen die het document ondertekenden, omvatte Japan, de Verenigde Staten en Europese landen. Hierdoor hoeven farmaceutische bedrijven niet langer gegevens over de resultaten van hun onderzoek op het gebied van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen in te dienen bij verschillende regelgevende instanties.
Er is dus momenteel geen uniforme richtlijn voor het uitvoeren van preklinische onderzoeken, maar er wordt gewerkt aan het combineren van veel ongelijksoortige regelgevende documenten in verschillende gemeenschappelijke documenten.
Proces
Het toxiciteitsonderzoeksproces zelf volgt een soortgelijk algoritme dat in de loop der jaren van een dergelijke controle is ontwikkeld. Preklinische studies van een medicijn beginnen altijd met een gedetailleerd plan en ontwerp, waarna het laboratorium zelf aan de studie begint. Specialisten maken computermodellen waarmee ze het effect van de teststof op het lichaam testen. Met behulp van celculturen wordt de stof getest op algemene toxiciteit voor lichaamscellen. Dierstudies worden gebruikt om therapeutische doseringen te bepalen, evenals specifieke toxiciteiten, allergeniciteit en carcinogeniteit van de stof.
Tijdens de controle worden de tijdens het proces verkregen statistische gegevens verzameld en zorgvuldig bestudeerd, waarna het laboratoriumgenereert een eindrapport en stuurt dit naar de onderzoeksklant.
Resultaten
De resultaten van preklinische onderzoeken worden geleverd in de vorm van een rapport dat aangeeft of het mogelijk is om de teststof door te laten gaan naar de volgende testfase - klinische onderzoeken. Onmiddellijk na het preklinisch onderzoek moet de stof worden getest bij gezonde vrijwilligers, dus het is uiterst belangrijk om ervoor te zorgen dat deze niet-toxisch is voordat deze op mensen wordt getest.
De resultaten van deze onderzoeken vallen ook in de statistische database van het bedrijf en informatie die is verkregen als resultaat van onderzoeken met een bepaalde stof kan worden aangevuld met een gegevensbibliotheek met preparaten die qua chemische samenstelling vergelijkbaar zijn. Dit zal bijdragen aan een nauwkeurigere zoektocht naar de volgende kandidaat voor nieuwe medicijnen.
Goedkeuring van het medicijn voor klinische proeven
De overgang van een medicijn naar het stadium van klinische proeven (in het bijzonder naar proeven op gezonde mensen - de eerste fase van klinische proeven) is alleen mogelijk na de bewezen afwezigheid van toxiciteit, kankerverwekkendheid en andere negatieve effecten die zich manifesteren zichzelf in en buiten organismen van andere soorten.
Om een medicijn naar de laatste onderzoeksfase te brengen - onderzoek bij patiënten met ziekten die overeenkomen met de therapeutische groep van het medicijn - moet er een voldoende lange tijd verstrijken. Deze tijd is nodig om de vertraagde effecten van het innemen van de stof te achterhalen, die niet onmiddellijk naar voren kwamen in preklinische onderzoeken en in de eerste fase.klinisch.
Gemiddeld kan het tot 10 jaar duren tussen het verschijnen van een specifieke werkzame stof als gevolg van ontwikkeling en het op de markt brengen van een gereed medicijn onder een handelsnaam. Dat is echter niet alles: de komende 10 jaar verzamelt het bedrijf actief gegevens over de effectiviteit en veiligheid van gewone consumenten van zijn product. Hierdoor kun je het verbeteren en ontwikkelen, maar in sommige gevallen kan de aanwezigheid van een groot aantal bijwerkingen het bedrijf dwingen om te weigeren het medicijn vrij te geven.
Kosten
De kosten van een volledige onderzoekscyclus naar een nieuw medicijn kunnen in de miljoenen en miljarden dollars lopen. Daarom worden de meeste innovatieve medicijnen ontwikkeld door grote farmaceutische bedrijven, waarvan de omzet extreem hoog is en hen in staat stelt te investeren in het onderzoek en de productie van nieuwe medicijnen.
Kleinere farmaceutische fabrikanten geven er de voorkeur aan generieke geneesmiddelen op de markt te brengen die eenvoudiger en goedkoper te ontwikkelen en te onderzoeken zijn. Dit zijn analogen van originele geneesmiddelen die dezelfde werkzame stof bevatten. Volgens de wetgeving van de meeste landen komen dergelijke geneesmiddelen in aanmerking voor een verkorte procedure voor zowel klinische als preklinische studies. Dit maakt ze veel goedkoper om te produceren.
Onmiddellijk na preklinische onderzoeken moet het generieke geneesmiddel echter aanvullende tests doorstaan - tests voor bio-equivalentie. Dergelijke tests behoren tot de tests die worden uitgevoerd in de laatste fase van de preklinischeproeven, evenals in alle klinische stadia. De meeste generieke geneesmiddelen die door grote farmaceutische reuzen worden geproduceerd, hebben een hoge bio-equivalentie en kunnen worden vervangen door originele medicijnen.
